作者 l 北望
编辑 l 细胞房间
成立于2010年，总部位于杭州的鸿运华宁，经过9年的发展，已逐步成长为一家成熟和领先的生物制药企业。目前，该公司有多个项目处于各个研发阶段，其中进度最快的已进入临床II期，整个研发管线显示出深厚的发展潜力。
新型的生物制药企业，多以独特的领域或技术平台为支点，进行有策略的业务开拓，鸿运华宁也不例外。公司以结构复杂的GPCR膜蛋白为主要靶点进行药物研发，同时开发了Bibody技术平台，两大布局在国内均是独一无二，在全球也属领先。这里，小编对其Bibody平台做一介绍和点评，与众同行分享。
这一技术的原理是抗体的融合表达。他们在单克隆抗体分子上利用融合表达的方法添加更多功能性的模块，使单个分子能够结合更多的靶点，起到更多的调控作用。融合的位置可以根据项目的具体需要，可以是抗体重链，也可以是轻链，可以是N端，也可以是C端。
▲图1. Bibody的示意图（信息来源：鸿运华宁）
由于Bibody很容易让人们联想到双特异性抗体，而两者确有神似之处，因此，下面对两者进行一下比较。
首先是靶点方面。双特异性抗体对靶点的选择主要有3种模式：一是分别结合癌细胞抗原和T细胞上的CD3，借助T细胞杀伤肿瘤细胞；二是结合癌细胞上的2个靶点，起到双重阻断作用或者桥接的作用；三是结合同一靶点的2个结构域，起到更有效的阻断效果。无论是哪种模式，双特异性抗体所结合的2种靶点（或结构域）之间必然有直接的协同作用。而Bibody对靶点的要求则灵活很多，它既可以起到类似双特异性抗体的作用，也能作用于2个或2个以上完全独立的靶点（如同联合用药）。
其次是效果方面。双特异性抗体基本都是抑制效果，无论是直接阻断靶点的通路，还是借助T细胞杀伤癌细胞，均是负向调控。而Bibody由于其融合的另外一个模块可能是抑制剂，也可能是激动剂。可以在抑制某个靶点的同时，抑制或激活另一个独立的靶点，这为机理复杂的疾病提供了潜在的有效治疗手段。
最后是蛋白质的生产方面。多数双特异性抗体由于重链间的匹配、轻重链间的匹配等问题，纯化效果并不好。某些双特异性抗体由于结构复杂，其产量、稳定性等也是很突出的问题。而Bibody是抗体融合蛋白，其表达和纯化与单克隆抗体并无区别，在生产上不存在很大的难度。
因此，Bibody与双特异性抗体既有相似之处，也有明显的差异性和优势。它既可能凭借诸多优点在小范围内完成对双特异性抗体的替代，也是双特异性抗体功能和应用上的重要补充。
公开信息显示，公司已有至少11个基于Biobody平台的项目正在早期开发中，主要分布在鸿运华宁深耕的3个主要领域：代谢疾病、心血管疾病和癌症。
▲图2. 鸿运华宁的研发管线（信息来源：鸿运华宁官网）
比如，GMA304是由GMA301与BNP融合而成的Bibody。NPR-A的细胞内区域具有GMP环化酶的功能，受体活化后能够催化GTP向cGMP的转化，而cGMP具有舒张平滑肌的功能，有助于舒张血管和降低肺动脉压力。因此，在GMA304分子的设计中，开发者们将BNP与靶向ETa的抗体分子GMA301（正在进行单药的临床试验，适应症为肺动脉高压）融合，通过同时干预两条不同的信号通路，希望进一步缓解、甚至逆转肺动脉高压的症状。
而免疫肿瘤学项目是通过将结合CD3的模块与靶向癌细胞抗原的抗体进行融合，实现T细胞对癌细胞的杀伤，目前在临床前的开发和测试阶段。这些Bibody都尝试将独立且相互关联的靶点进行协同调控，以实现对复杂疾病更好的治疗，体现了开发者们扎实的专业背景和对研发工作的尽心尽力。
小编结语
国内生物制药企业很多，但拥有独立的、有特色的技术平台并能有实际产出的生物制药企业不多。基于靶向GPCR蛋白的定位和Bibody等技术平台的支持，鸿运华宁走出了一条属于自己的成长和发展道路。随着临床试验的开展和新靶点不断被论证，相信鸿运华宁的研发管线上能够逐渐产出落地的产品，满足临床需求；相信鸿运华宁也能够在为医药行业贡献自己价值的同时，不断完善自己，超越自己。