如果说人生如戏，总有一些人可以从既定的剧本中跳脱出来，带给世界惊喜。
国外近30年生物医药研发经验，发表40余篇期刊论文(其中5篇高影响因子《Cell》论文)，申报发明专利50余项……如果按照已有的人生轨迹走下去，这样的履历已经足以让景书谦博士获得普世价值里的成功。
但这位成绩斐然的科学家选择跳出舒适区，拥抱更大可能。
2010年，景书谦回国创办生物制药企业鸿运华宁。9年的时间里，每一道难题都是新的。但景书谦和团队一路死磕，“从0到1”，自主研发出多个靶向GPCR的抗体候选药，这在全球顶级药企中都是少有的。
支撑这一切的，是他们心中的伟大抱负——“做一款印上中国人名字的创新药。”如今，这一目标越来越近了。
“做一款印上中国人名字的新药”
经历了时代的给予，尽己所能完成时代赋予的使命，景书谦是其中的一个。
景书谦1983年由中科院生物物理所选派，通过CUSBEA项目赴美留学，在国外学习工作近30年。
谈到这30年留给自己最宝贵的经验，景书谦归纳了一句话：“它让我真正了解了什么是生物医药。”的确，创新药开发涉及面广，除非有数十年的全产业链经验才能摸透行业。
景书谦的学术启蒙是从全球顶尖的生物医学研究机构之一Salk研究所开始的，这里历史上共产生了11位诺贝尔奖得主，Salk研究所浓厚的科研氛围及实验室系统让景书谦颇为受益。“Salk整个实验室系统建立的非常好，研究会越做越宽广，并且东边不亮西边亮，不必死盯着一个方向。”
后来，景书谦先后进入全球著名生物制药企业BMS和Amgen。十几年的勤恳耕耘，他不仅参与了大量的早期新药创制工作（Drug Discovery），还参与了20余项后期新药开发工作（Drug Development），对生物医药研发的全产业链有更加深入的认识。
可以说，景书谦亲身参与并见证了生物医药行业的起步、发展、崛起和繁荣。面对时代的赋予和馈赠，他一直想通过自己的方式回馈社会。
在景书谦Amgen办公室墙上，曾装裱着几十张1美元的钞票，这是安进给专利发明者的纪念 。“刚开始大家还挺重视，都裱起来，但多了自己也觉得没劲，就干脆花掉了。当时我也意识到，无论你发多少篇文章，获得多少专利，实际的利益都属于国外公司的。而医药科研人员总有一个梦想，做一款能叫上自己名字、印上中国人名字的新药。”
丰厚的收入，一流的科研环境，景书谦本可以选择在Amgen退休，和家人一起享受天伦之乐，但作为炎黄子孙，做一款打上中国烙印创新药的情结却始终挥之不去。“我们这代人经历了很多，也获得了很多，该看的、该听的、该得的都有了，但总是不想留下遗憾”景书谦说的实在。
2010年，他下定决心回国创业，在杭州滨江创办鸿运华宁，寓意“鸿运济世，华夏康宁”。
Me too/me better还是创新药？
创业做什么方向？如何布局？如何做出自己的特色？企业如何生存和持续发展下去？这一系列的问题在景书谦心中已经有了长远的路线图。
当时很多回国创业的团队都从 me too／me better改良式的创新开始，景书谦却另辟蹊径，定位于做创新药，他的考虑是：我想在有限的时间内做更加有意义的事情。
“对于me too／me better，大家都以为比创新药更容易，但现在看来容易吗？不容易！大家都觉得省钱，但实际上现在看起来省钱吗？也不省钱！大家都觉得省时间，但现在看来也并不省时间！因为大药企都在想方设法专利保护自己的产品，让你做不成me too／me better。”对于这些，景书谦在当时就有清醒的认识。
“国内很多人不敢做创新药其实是被吓着了，做创新没有那么可怕。”在景书谦看来， 做创新药并不意味着就是从原始创新开始，技术的创新同样是巨大的创新。“无论是安进的促红细胞生成素EPO，还是基因泰克的生长因子，它们都不是从头开始的原始创新。因为在这些药物上市之前，科学上已经有了相关发现，当时就看谁能突破技术的限制大规模生产出来，安进和基因泰克最终成功了。但没有人否认这两个药是创新药。”
当然，做创新药也不是一味的求险、求新，不是单纯把药做上市就可以了，上市后还要能卖得好在市场上站住脚。“并不是说你一定要惊天动地，做一个别人都没有见过的新靶点，这样绝大多数小公司做不了，失败的概率也太大了。”
景书谦认为，做创新药有很多条不同的路径。对于初创公司来讲，差异化创新，选择科学上已相对清楚，而技术手段为主要障碍的课题应该是一条不错的路子。因为，循此路径，创业者要解决的主要是技术问题，这样风险可大大降低。
正是这样的远见卓识，再结合自己近30年的行业经验，鸿运华宁没有扎堆研发靶向免疫检查点等热门靶点的抗体，而是坚持将针对GPCR家族的抗体开发作为公司的重心，并且开发了相关的前沿技术，走出了一条研发领域和研发技术均体现出差异化的研发之路。
挺进科研无人区，攻克世界性难题
GPCR，中文名称“G蛋白偶联受体”，是人体中最大的膜蛋白家族，大约有800多个家族成员，现阶段可成药的靶点约370个，涉及的疾病主要包括神经系统疾病、心血管疾病、癌症、炎症等。《Nature Reviews Drug Discovery》2017年10月在线刊登的一篇文章数据显示：FDA共批准以GPCR为靶点的药物475种，占所有批准药物的34%。2011-2015年间，基于GPCR家族蛋白靶点开发药物的销售收入总额接近1800亿美元。比较有代表性的重磅炸弹药物包括高血压药物缬沙坦（AT1R）、多发性硬化症药物芬戈莫德（S1PR），糖尿病药物利拉鲁肽（GLP-1R）等。
不过在这些被FDA批准的靶向GPCR家族蛋白的药物中，几乎都是小分子化药和低分子量多肽类药物，抗体药像是一颗被遗忘的瑰宝。
当年，景书谦团队敏锐的发现这一市场空白，“GPCR非常重要，也相对成熟，但它确实还有很多未知在里头，留给我们很大的发展空间和想象空间，所以是一个特别好的领域。它面向的又是一些特别重大的疾病，如代谢系统、心脑血管系统和神经系统疾病等等，未来的市场潜力巨大。”
但熟悉GPCR家族蛋白的人都知道，GPCR拥有7个跨膜区，结构生物学分析很难进行，而且天然表达率极低，想要获得具有生物学活性的可溶性GPCR抗原极其困难，而抗原又是激发动物获得免疫产生抗体的必要物质。
这是一条少有人走的路。向科研无人区挺近，没有现成的资料可以参照，所有的关键技术都需要自己摸索，成为研发团队遇到的最大难题。
“没有前人的经验，我们完全是在黑暗中摸索，比如你建立了一个高表达的细胞株来表达，但是没有一个东西告诉你表达了吗？表达量是多少？拿不到高表达原因是什么？再到如何制备免疫用的抗原？拿到抗原以后，如何去免疫动物？免疫动物后怎么来筛选？这里每一步都是坎。”
“用了差不多3年的时间，我们相继攻克了GPCR抗原制备、功能性抗体筛选等世界性难题，建立了一个可以高效筛选制备GPCR抗体候选药物的技术平台。目前这一平台已经产生出7、8个G蛋白偶联受体的药用候选抗体，这在全球顶级药企都是少有的。又用了近4年的时间，将其中的两个分子，针对三个适应症，推进到了临床II期阶段。已有的临床前和临床数据都预示着，这些药物，都有可能成为相应领域的一流产品。”
这一切都表明景博士9年前初创公司时所规划的基于GPCR为靶点的抗体新药研发之路是走得通的，未来前景无限。
独特的技术平台——Bibody
让景书谦及其团队更有成就感的是在GPCR技术平台的基础上延伸出的另一个平台，Bibody技术平台。
我们都知道，人体中，支持生命的两个最基础的系统是代谢系统和心脑血管系统。这两个系统中任何一个出现问题，对人类来讲都将是致命的。因此，生命在长期的演化过程中，针对这两大系统中各项关键信息通路，都逐渐演化出了各种各样的互补或候补（compensatory）系统。这对生命的延续当然是至关重要的，但对制药界却带来了一些负面影响。传统意义上的单靶点、单功能药物在很多情况下很难达到理想的治疗效果。于是，景书谦的团队考虑，能不能对我们已有的针对在代谢和心脑血管系统起重要作用的GPCR靶点的候选抗体做一些分子生物学上的修饰，使其同时可以作用于两个或更多的靶点，干涉两条或更多条不同的信息通道，从而达到更好的治疗效果，甚至更进一步拓展原有抗体的适应症范围。
顺着这一思路，鸿运华宁团队可以在原有的抗体分子上增加一个、两个甚至多个新的功能集团，使其变成一个全新的Bibody、Tribody或者Quadribody分子。这些新分子可以同时靶向不同的信息传递通道，同时它的基础结构又基本保持与原来抗体的不变。“我们发现前面的路一下子海阔天空了，我们原来的7、8个抗体，加上不同的生物学功能集团，可以衍生出几十个不同的分子，使得在分子结构的选择上，对适应症的拓展上，在专利上都有很多新的空间，整个领域一下子拓展了很多，这就是Bibody。”对这一重大突破，景书谦至今难掩心中的兴奋。
那Bibody和双特异性抗体及多功能的多肽又有什么区别呢？
景书谦解释说，多功能分子大体分为三类，一类是双特异性抗体，第二是多肽类，第三类就是Bibody。与双特异性抗体和多肽类相比，Bibody更具优势。
首先从功能上，双特异性抗体虽然可以同时作用于2个靶点，但双特异性抗体目前只能做到双抑制剂，很少能做到双激活剂。而双特异性的多肽大部分都是双激活剂，很少看到双抑制剂。二者也更难以做到一头抑制一头激活。而Bibody的结构与前二者相比具有更大的灵活性。我们可以根据需要选择双激动剂、双抑制剂、甚至激动剂加抑制剂的不同组合。通过进一步拓展，我们还可以选择做出Tribody，甚至quadribody来。
其次，前两者的分子结构是非常僵化的，比如说多肽就是几十个肽，改造调节每个功能基团的活性或者半衰期是非常难的，双特异性抗体同样存在这一问题，但是Bibody在这一方面具有非常大的灵活性。
第三，双特异性抗体和多功能的多肽，他们作用的靶点大多数在同一个细胞、同一个组织、或者临近区域里，但是Bibody作用的靶点可以分布在更加广泛的组织或者区域里。
第四，是生产、纯化和制剂。双特异性抗体是相当的难制备，难纯化、难生产；多肽类的药物也大多通过化学合成来生产；而Bibody的生产、纯化、和制剂基本和多数抗体分子相似。因为Bibody的分子结构只是在抗体分子的基础上做了很小的改动，对生产、纯化、制剂的全部过程和工艺影响不大。
在实际应用中，Bibody概念还能使我们原本为代谢系统或者心脑血管系统疾病开发的一些候选抗体新药的适用范围扩展到其他疾病领域。景书谦举了一个例子：
卵巢癌是女性致死率最高的癌症之一，目前全球没有特效药。团队研究发现，20%-30%的卵巢癌病人有一个靶点高表达，并筛选出能很好识别这个靶点的抗体。但不幸的是这些抗体本身是没有能力杀死癌细胞的。有了Bibody的理念之后，在抗体上加一个“弹头”，抗体分子就能引导”弹头”杀死癌细胞。
鸿运华宁自主创新的GPCR和Bibody两大技术平台，已经被验证技术可行，成果显著。
在两大平台的基础上，鸿运华宁构建了包含近20个在研GPCR抗体新药项目的产品线，其中， 2个临床II期在研新药（用于治疗二型糖尿病和肥胖症的GMA102和GMA105）；1个已完成临床I期和启动国际多中心临床的在研新药（用于治疗肺动脉高压的GMA301）；7个进入临床前阶段的抗体和双体（Bibody）在研新药；9个处于不同的早期研究和开发阶段治疗性抗体和双体（Bibody）。后面更有源源不断的项目推进。
据景书谦介绍，这些在研的产品，治疗肺动脉高压的GMA301预计最快2022年可在全球同步上市。
这是一个令人惊喜的药物，目前已经获得美国FDA孤儿药认定。和现有已批准的小分子药物相比，GMA301几乎没有副作用，而且半衰期很长，疗效更高。如果剂量把握的适当，用药的节奏把握适当，有可能全球首次把一个无药可治的、致死性的肺动脉高压变成一个可以用药物控制的慢性病。如能达到此目标，GMA301也有望成为全球有颠覆意义的一个创新药。
写在最后
深受Salk、BMS和Amgen平台搭建、科研系统建立的影响，景书谦也在鸿运华宁搭建了一个“有无限可能，路越走越宽”的平台，用他的话讲，只有提供一个人人都可以表演的大平台，才能吸引更多的人才进来。
“搭建好足够广阔的舞台，让员工与公司共同成长”成为公司人力资源建设的主旋律。越来越多的核心成员先后加入，包括在GPCR药物开发上积累了10余年经验的张成博士，在健赞、罗氏、BMS等大药企有15年工作经验的范克索博士，以及原康弘药业核心研发人员郭勇高工等。这些核心成员的工作经验涵盖了从早期药物筛选到后期药物开发的各个阶段。在这些核心成员的带领下，逐步搭建起了抗体新药研发的各个环节，让公司的新药研发进程有条不紊的推进。在这个过程中也培养起一批生力军，成为支持公司后续快速发展的中坚力量。如今，这个平台已经吸引了90多名员工大的加入。
志同道合，来自五湖四海的一群人，秉承着对“开发中国人自己的创新药，挺进全球生物新药市场”这一理想的激情，奋勇向前。几十个创新药正在紧锣密鼓的推进。“做一款印上中国人名字的创新药”，这个目标越来越近了。
文章转自：医药时间