华得森张开山博士：CTC从科研走向临床，肿瘤精准诊疗的新纪元
新闻资讯 | 2021-08-31
受访嘉宾：张开山博士，杭州华得森生物技术有限公司董事长、上海华得森医学检验中心董事长、杭州华得森精准医学检测中心董事长。中国CTC产业联盟副理事长、海南省药物安全性评价研究中心董事长、海南省微生物学会副理事长、浙江省健康产业研究会副会长、全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会出常务理事等。
张开山博士从事体外诊断产品、生物医药产品的研发、生产和经营管理工作近30年，曾参加国家“973”计划项目等多个国家科技重大项目。目前，张开山博士专注于创新分子诊断技术、新型生物标志物和新型纳米生物材料在癌症及其它遗传疾病进行诊断的项目研发和应用合作；专注于以液体活检、基因检测等为核心技术和创新产品的精准检验医学事业。
张博士，您对液体活检的看法是怎样的？当初为何会选择液体活检三大方向之一——CTC作为切入点？
液体活检最近十年在国内发展迅速，肿瘤的精准诊疗对液体活检技术越来越认可、越来越迫切需求。液体活检实时、方便、准确、安全等非常独到的临床应用价值，克服了病理、检验、影像等技术的不足，能解决目前临床常用手段做不了、或做不好的事情，拥有无创、实时、动态等多种优势。
循环肿瘤细胞（CTCs）是液体活检的最重要的技术之一，通过检测外周血中的肿瘤细胞，实时监测肿瘤动态，前瞻性预测肿瘤的发生发展、预后情况、复发转移和疾病进展等；还可以进一步进行单细胞、基因组学、代谢组学等方面的研究，更能比较全面反映肿瘤的情况。相比于传统的肿瘤标志物以及影像学手段， CTC临床应用价值巨大，有非常大的临床应用空间。而且，华得森公司在试剂原料、免疫产品研究、技术转化、临床应用等方面有丰富的经验和能力，因此，华得森选择循环肿瘤细胞CTC这个创新性产品和平台作为切入点。
目前的工作进展也证明，华得森公司的选择是对的，通过近十年的努力，已成功实现CTC产品从科研到临床应用的成果转化，目前已获得了国内第一张CTC检测系统的三类注册证，并同时有研发出十多个CTC创新产品，为实现“CTC检测分析一体化、CTC临床应用标准化、CTC伴随诊疗精准化”取得了重大进展。
华得森作为CTC领域的领先代表企业之一，是如何定位的，企业的价值观是什么？
华得森公司成立于2009年，在CTC领域起步较早，一直专注于循环肿瘤细胞CTC检测领域。我们以”液体活检“为发展核心，以“肿瘤精准诊疗”为目标，坚持“CTC检测分析一体化、CTC临床应用标准化、CTC伴随诊疗精准化”作为创新驱动发展的前进方向，致力于开发一系列用于液体活检、基因检测、伴随诊断、个体化用药评价等创新技术和检测分析仪器、诊断试剂产品，解决临床医生的需求，改善肿瘤患者的生存状态，并推动液体活检在肿瘤临床研究中的深入应用。
华得森的公司价值观是“匠心的技术、恒心的品质、齐心的团队”。华得森公司以“诚信、高效、创新、专业”的精神，用华得森研发、技术和转化的卓越能力，研发出质量合格、产品稳定、用途广泛的创新产品。我们期望华得森在液体活检CTC领域能成为CTC技术转化和临床应用产品开发的引领者，排头兵。
前不久，华得森的CytoSorter® 循环肿瘤细胞检测系统获得NMPA批准，成为国内首个获批三类注册证的液体活检CTC产品。请介绍一下该产品，以及该产品的研发、注册历程。
华得森获得国内第一个循环肿瘤细胞的三类注册证，意义重大，开启了CTC临床应用的新纪元。
华得森从2013年开始CTC研究开发，到2021年获得注册证，在前期的研发上做了巨大的投入。在临床实验，临床多中心研究、产品注册等花了很多时间，把CTC从科研产品做到能够临床应用、合法上市的产品，实现从科研到临床应用的成功转化，是临床的需求，也是CTC临床应用的重大突破。
CytoSorter® 循环肿瘤细胞检测系统是一个基于微流控和免疫捕获技术的创新型第三代CTC技术平台，在临床上主要用于人外周血中循环肿瘤细胞分离富集和鉴定分析。CytoSorter® CTC检测系统服务于肿瘤诊疗的全过程，包括对健康人群和高危人群的肿瘤筛查、辅助诊断、检测肿瘤的进展和复发转移、指导个体化用药等。CytoSorter® CTC检测系统适用癌种范围广，大量临床研究表明，对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等常见高发实体肿瘤均具有较好的检出效率，实时监测肿瘤动态，助力临床实现肿瘤精准诊疗。
在产品从科研转向临床的过程中总会遇到各种各样的问题，在您看来，华得森的CTC产品在此过程中遇到了哪些问题？如何应对？
近百年来，CTC技术实现临床医学转化应用，是全球许多科研工作者孜孜以求的目标，这里面有很大的难度，存在很多问题。创新产品从技术、科研、转化到临床应用，成为一个稳定满足临床应用性能要求的产品，会遇到很多技术的问题。比如说，人体外周血中CTC含量极低，如何在数百亿细胞中有效分选富集几个或数十个CTC是首先必须解决的问题。CTC技术的临床应用转化，与目前ctDNA等临床应用转化的难度或门槛，是完全不同的。但CTC的临床应用价值更大、更广、更有前景。
因此，我们主要做了这些工作。第一，用多学科创新技术成功构建了一个优秀的分离富集检测系统。我们采用了国际应用较为广泛的微流控、纳米芯片和免疫捕获、免疫荧光染色分析等技术，能够实现快速分离富集和检测，捕获率很高；第二，构建了一个多学科多领域的专业团队。我们组建了各种不同功能的人才团队，专业领域覆盖范围较广，让专业的人做专业的事；第三，重视检测设备和先进仪器的研发应用。自主研发和引进先进的仪器，拥有CytoChipNano微流控芯片和CytoSorter®CTC全自动荧光扫描仪等优质检测仪器，高效鉴定分析特定肿瘤CTC，努力实现检测系统的自动化、标准化、通量化、智能化。
另外一个更重要的问题，是一个产品在临床需要解决什么问题，也就是临床预期用途、适用范围方面的问题，也是一个比较难处理的问题，需要大量的实验、大量的临床应用，大量的专家访谈，是整个CTC发展和转化过程中非常重要，但比较难处理的问题。
能否展开讲一讲CytoSorter® CTC检测系统在肿瘤“精准诊疗”领域的应用？
华得森CTC检测系统拿到三类注册证后，建立了CTC的临床应用系统平台，将充分发挥液体活检CTC的技术优势，重大解决其他方法学做不了，或者做不好的事情。CTC检测的应用范围非常广，可应用于在肿瘤“精准诊疗”全病程管理。
第一，肿瘤早筛。小于５ｍｍ的肿瘤常规的影像学手段是无法看到的，但已经能够在血液中检测到CTC，意味着CTC检测可以比常规的影像学检查早至少３个月发现肿瘤的存在，从而及早的开始治疗，给病人更好的预后。
第二，辅助诊断。CTC可以更早揭示肿瘤的进展，特别是一些PET-CT等影像学方法无法准确判定，而作为金标准的组织活检又无法取到样本时，CTC检测可以很好的对肿瘤患者进行辅助诊断，判断早期肿瘤的良恶性。
第三，实时动态监测。在治疗肿瘤的过程中，实时动态监测CTC的数目变化，帮助医生了解治疗效果和复发转移的情况，及时调整治疗方案。为患者尽可能争取更好的预后效果。
第四，预后评估、复发转移监测。有研究证实CTC可以作为乳腺癌和结直肠癌等肿瘤的独立预后因素。检测CTC数量越多，提示患者预后较差。这可以帮助临床医生对每个患者的预后情况作出判断，并对治疗方案提供参考。
第五，为个体化用药提供指导。通过CTC分型检测，为免疫/靶向药物提供伴随诊断，筛选受益人群，监测耐药性，最大程度发挥个体化治疗的价值。
华得森一直与肿瘤医院临床医生开展合作，探索CytoSorter® CTC检测系统在临床肿瘤精准诊疗中的应用场景，最大程度发挥CTC技术的临床应用价值，提高肿瘤患者的生存质量。
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一是设备方面，是检测平台，能有效实现CTC分离捕获、检测分析，提供标准化、智能化、通量化的仪器设备。目前CytoSorter® CTC检测系统已拿证，是合法化、标准化的CTC分离富集平台；
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二是配套平台特定应用的试剂、耗材产品，用于肿瘤早期诊断、辅助诊断、伴随诊断、鉴定分型等方面的试剂耗材。华得森陆续推出了不同应用要求的一系列针对特定应用试剂、耗材产品，其中有一类证、二类证、三类证产品；
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三是检测服务、技术服务、科研合作。华得森为了更好的发挥CTC应用价值，做好服务，在上海、杭州、重庆等地成立自有的区域检测服务中心，也有跟第三方合作的检测中心，更好的做好CTC检测服务。
华得森在液体活检领域这些年来，一直致力于产品研发、多中心临床试验，注册和临床转化等工作。我们有着丰富的产品布局，可覆盖肿瘤诊疗全流程，目标是打造一个一体化、精准可靠、临床符合率高的CTC检测平台。比如，充分发挥CTC检测对不同分期、不同类型的癌症细胞富集的重要价值。现在仅仅走了第一步，还有很多工作要做。所以这两年的重点工作主要是完成CTC检测平台布局，将技术产品与肿瘤精准医疗的应用需求结合起来。第二步，在第一步工作的基础上，加快推进CTC检测精准医疗，包括精准用药、伴随诊断等临床转化工作。
CTC检测的目标是循环肿瘤细胞。肿瘤细胞的下游分析，基因测序、ddPCR、qPCR，细胞培养、细胞质谱技术等等.... 在临床和科研领域可以开展的工作非常多。不过，华得森目前最重要的工作是将CTC检测系统和临床应用结合起来，更好地在临床肿瘤精准诊疗中应用好CTC分离富集技术和鉴定分析技术，服务于临床、服务于科研。
华得森在CTC领域投入巨大，开发了一系列产品，包括仪器、试剂、自建的区域检测中心等等，但这些投入还远远不止，所以已经开始了新的一轮融资。融资主要会用于四个方面：
1. 产品科研与临床研究。华得森已经开发了一系列新的产品，需要加快转化为标准化产品，通过临床研究，注册上市；
以“肿瘤精准诊疗”为目标，以“液体活检”为核心优势，集研发、生产、技术服务为一体，专注于液体活检、基因检测、伴随诊断等肿瘤精准诊疗创新技术和检测分析仪器、诊断试剂产品的研发、转化和临床应用。
在“CTC检测分析一体化、CTC临床应用标准化、CTC伴随诊疗精准化”等专有技术、创新产品、临床应用一体化检测平台方面建立核心竞争优势。将建设区域医学检测合作中心，成为特检服务、临床服务、科研合作、新技术应用推广的平台。我们期望华得森成为中国CTC临床产品转化领域的领跑者，做行业的标兵。我们期望通过3到5年，尽早实现产品管线系列化、标准化，提高产品质量，使价格平民化，使CTC成为常规应用。
作为中国体外诊断的领军人物之一，您认为目前CTC产业存在哪些机遇和挑战？
CTC是一个朝阳产业，临床医生对CTC的期待非常大，近年来，越来越多的肿瘤诊疗指南、专家共识将CTC检测写入其中， CTC产业面临非常好的机遇，临床需求走在CTC产品发展和技术应用的前面，政府也非常重视肿瘤行业的发展，对于CTC行业是个非常好的发展机遇，同时对我们提出了挑战。如何把CTC优势更好地发挥出来，不仅在临床医疗领域，还包括新药开发、体检筛查等等领域提出了要求。
CTC产业在产品转化的过程中存在一些问题，譬如产品规范问题、质量问题。CTC产业在发展过程中会采用不同的方法学，有一代、二代、三代技术。不管企业用何种技术，各自的技术、方法学、产品需要提供合格产品，满足临床需要，才是根本的。目前在国内还有些不足和误区，甚至有些企业在早期宣传有些夸大，但是在应用转化过程中存在一些问题，对CTC行业造成一些负面的影响。我在此呼吁整个CTC行业形成一些规范和标准，真正把CTC产业健康、长期发展起来。
CTC在肿瘤早筛应用会有非常多的技术优势。大家知道，整个肿瘤发展过程是一个漫长的过程，从细胞变异成肿瘤细胞到临床确定肿瘤，需要十年二十年甚至更长的时间。CTC在肿瘤发展早期就已经存在，所以从CTC角度，或者CTC联合影像学或者其他检测，可以做一些早筛应用，并且会是一个更加准确的技术。华得森也有一些早筛方面的临床案例，但是没有做重点转化，目前临床研究的数据还需要加强，将来也会积累更多的案例和数据，加大早筛或者辅助诊断方面的临床研究和应用，在肿瘤早筛方面做出更多的工作。
华得森生物以“精准诊疗”为发展核心，以“循环肿瘤细胞（CTC检测）”为技术导向，集研发、生产、技术服务为一体，专注于开发创新技术和检测分析仪器、诊断试剂产品，坚持“CTC检测分析一体化、CTC临床应用标准化、CTC伴随诊疗精准化”作为创新驱动发展的前进方向，志在成为中国CTC行业的领跑者和中国最好的液体活检公司，努力为人类健康产业的发展，带来突破和创新！
